导言
40%的成年人患有缓慢苦楚，导致日子质量下降、工作时刻缩短及相关的直接花费，如仅在美国每年由此导致的花费高达600亿美元。阿片类药物广泛使用于中至重度癌性及非癌性苦楚。现在临床医师、患者及社会一致以为缓解苦楚非常重要，因而阿片类药物的使用将会添加。如在美国，高达3%的成年人因缓慢非癌性苦楚需服用阿片类药物镇痛医治，每年有高达250,000,000份相关的处方
阿片类药物相关的痛觉过敏指苦楚感觉加剧，或者是因为既往苦楚相关，或者是其他部位的苦楚，且尽管阿片类药物剂量添加，但苦楚症状不缓解或恶化。肠麻醉综合征（narcotic bowel syndrome，NBS）就是一个典型类型，它定坐落胃肠道，是阿片类药物使用的不易辨认的不良反响。实际上，许多临床医师未意识到长时刻使用该类药物可导致原有苦楚程度加剧。
20多年前美国医师初次对NBS进行描绘，将它界说为：尽管镇痛药物剂量添加，但缓慢或重复发作的腹痛程度仍然加剧。尽管阿片类药物被用于止疼，但随着剂量添加，高达6%的患者开展成痛觉过敏、腹痛程度加剧，有时乃至导致日常日子受影响。一项研讨标明NBS患者日常日子受影响的程度比四肢瘫痪患者更重。尽管发作率不高，但近年来因为缓慢苦楚相关的镇痛药物处方量添加，NBS逐步遭到重视。
当挑选阿片类药物作为某些患者的镇痛药物时，需注意正确辨认NBS，包含将其与阿片类药物的不良反响如厌恶、腹胀、连续吐逆及便秘，即阿片类相关肠道综合征，进行辨别确诊。阿片类药物的镇痛药效及胃肠道不良反响均是经过内源性阿片样体系介导，特别是散布于中枢神经体系及周围神经体系的μ受体。
因而，大部分使用阿片类药物的患者有胃肠道不良反响，对此需采纳对症医治办法。因为任何使用阿片类药物的患者均有或许罹患NBS，一切给患者开具阿片类处方的临床医师均需了解NBS的确诊及医治。
文章作者将要害词设定为肠麻醉综合征&阿片类痛觉过敏，在Pubmed进步行文献检索。两位作者独立对检索出的文章及相应的参考文献进行评价。
NBS的患病率
为了评价NBS的患病率，Choung等学者等曾将一份胃肠道症状查询问卷寄给4898名随机挑选的社区常住人口，2913名有了回复，其间110名服用镇痛药物，其间5名契合NBS的确诊规范。由该查询数据进行计算，美国140,000人患NBS。
2010年的一项研讨标明，146名规则服用阿片类药物的患者中，超越58%的研讨人群有缓慢腹痛，6%的人群契合NBS的确诊规范，即重度及以上严峻腹痛继续时刻超越3月，且均匀每天需求超越100mg吗啡。估量NBS的患病率或许高于该研讨数据。
NBS的确诊
如上所述，NBS是阿片类药物诱发的综合征，首要表现为缓慢、连续性腹痛，有时程度较重，且至少契合如下四项中的三项：
1.继续使用或加大阿片类药物的剂量时腹痛程度不能缓解；
2.当阿片类药物减量时腹痛加剧，再次给予时腹痛则缓解；
3.腹痛程度加剧，发作间期缩短；
4.现在或既往的胃肠道疾病不足以解说腹痛的性质及程度。
而且，尽管镇痛药物剂量添加，但腹痛程度却仍然加剧，腹痛性质可为炙烤样、苦楚等。尽管NBS界说中腹痛为首要症状，可伴有厌恶、腹胀、间歇性吐逆及便秘。进食可加剧上述症状，约束饮食将导致厌食及体重下降。上述症状的发作或许与胃排空推迟及肠蠕动减慢有关，可是，肠动力及排便习气改动并不是确诊NBS所有必要。
尽管NBS经常被描绘成缓慢苦楚，且一些研讨中将其最短继续时刻界说为3个月、阿片类剂量大于75mg吗啡类似物，可是NBS在短于几周的时刻及小剂量时亦可发作，因而剂量及继续时刻均不是确诊NBS的有必要条件。
印象学查看可显现显着的部分肠梗阻，可是，它或许是麻木性肠梗阻或继发的假性肠梗阻。NBS患者中大便潴留也很常见，实验室查看一般正常，包含炎症的目标。
NBS难以确诊的其他原因包含：它和阿片类药物的胃肠道反响及其他的胃肠道疾病如肠易激综合征、功用性腹痛综合征类似。常见的辨别确诊包含缓慢胰腺炎、消化性溃疡、结石病、间歇性部分机械性肠梗阻、腹部苦楚、肾结石、子宫滑润肌瘤及卵巢囊肿。确诊NBS时需注意腹痛程度添加与继续阿片类药物使用及剂量添加并存。
一起，NBS不是一个扫除性确诊，能够和其他疾病一起存在，并可经过戒毒缓解腹痛。最终，NBS需与功用性腹痛辨别，尤当时当功用性腹痛患者过错使用阿片类药物时。
急性阿片类戒断既能够表现为痛觉过敏，亦可表现为打哈欠、流鼻涕、流泪、烦躁不安、出汗、腹部苦楚、腹泻。缓慢使用阿片类药物时，可构成耐受性，要求更大的剂量方能发作相同的效果，因而使得确诊NBS变得特别困难。当存在上述症状时，主张寻觅药物乱用/依靠的依据。
一项包含39名NBS患者的研讨供给了一些相关患者的临床特征，如大部分患者是女人（92.3%）、白人（87.2%）、受教育程度高（14.5 ± 2.3年的受教育阅历）、中青年（39.9 ± 13.4岁），腹痛症状继续15 ± 16.1年，82.1%患者因健康受影响导致赋闲，苦楚评分较高，McGill 苦楚评分为17.2 ± 10.2，而女人临产时苦楚评分为13分，术后苦楚评分为11分 。上述患者的确诊包含炎症性肠病及其他器质性胃肠道疾病如胰腺炎、胃肠道功用紊乱性疾病及其他。
NBS患者一般有严峻的心思妨碍，上述研讨中28.2%患者郁闷、33.3%患者焦虑。除此之外，负性自我认知均匀评分较高。心思妨碍亦或许加剧NBS，因而，将惯例的心思评价及疾病确诊成果结合很重要。
NBS的发病机制
很少有材料标明为何镇痛药剂量添加时腹痛程度反而加剧的发病机制。至今已提出数个或许的原因，均包含中枢神经体系的激活，它也是差异NBS和其他阿片类药物的胃肠道反响（有外周神经体系介导）的要害点。
最新的及现在最广泛承受的有关阿片类药物诱发的痛觉过敏的机制包含中枢免疫体系的参加。中枢神经体系胶质细胞（包含星形胶质细胞及细小胶质细胞）、免疫细胞的活化经过开释促炎因子如细胞因子和趋化因子进而调理长时刻使用阿片类药物相关的止疼效应。它添加中枢的振奋性，且与缓慢苦楚综合征中加剧的苦楚感觉相关。胶质细胞的活化发作于脊髓的后角，经过如下机制介导NBS的痛觉过敏，
1. 活化的胶质细胞开释一系列振奋性介质如一氧化氮、前列腺素、振奋性氨基酸及生长因子；
2. 胶质细胞可促进多种感觉神经元开释痛觉递质；
3. 痛觉神经递质如三磷酸腺苷、P物质及谷氨酸，可激活胶质细胞，进而增强其痛觉效应，构成正反馈；
4. 表达于中枢神经体系的神经趋化因子及化学因子可激活胶质细胞，特别是细小胶质细胞。
研讨人员发现衔接中枢免疫体系及阿片类药物诱导的痛觉过敏的机制包含称为固有免疫受体即铎样受体TLR的活化，特别是坐落胶质细胞的TLR4的激活。TRL4受体的活化不需求阿片类受体的介导，提示吗啡相关的阿片效应有退偶联机制。尽管上述学说在动物实验上获得重大进展，在有缓慢苦楚的人类身上，TLR拮抗剂影响周围免疫体系，导致细胞因子的开释添加，提示在NBS的发作进程中免疫介导的中枢痛觉过敏机制可行。
细小胶质细胞或许参加吗啡诱导的内脏痛觉过敏，内啡肽、强啡肽或许参加迟发的或缓慢吗啡诱导的高敏感性，静脉打针一种κ型阿片类受体拮抗剂,可下降上述不适感。强啡肽与缓慢炎症及周围神经损害相关的苦楚综合征相关，其在阿片类药物诱导的苦楚状况下开释，提示其或许参加调停脊髓水平的痛觉。实际上，在动物模型上已证明打针强啡肽抗血清可下降痛觉。
最近发现的在内脏传入神经水平调停内脏苦楚的免疫调停宗族为时刻短感受器电位（transient receptor potential ，TRP）通道，如TRPV1、TRPAI等，与神经体系炎症及炎性痛觉过敏有关。使用相关的拮抗剂医治相关苦楚已获得了初步成效。可是上述不同机制怎么相互效果及他们与传统的神经传输通路怎么相互效果尚不清晰。
另一个独立于神经炎症的病因机制为阿片类调停体系的双向调停机制，当激活途径起主导效果时可导致阿片类耐受性及苦楚强化。本文已评论的阿片类受体是一类称之为G蛋白偶联的跨膜受体的大分子蛋白宗族。
当上述受体被神经元以外的阿片类药物激活时，他们可激活神经元内部的一系列反响，进而将阿片类药物的按捺性信号传至传入神经元。可是，动物模型实验及体外实验成果标明传统的Gi-Go信号通路与Gs蛋白振奋受体一起效果，因而，当被激活时可发作痛觉过敏。
长时刻缓慢使用阿片类药物可发作双向效果（振奋性调理及按捺性调理），前期的研讨标明使用振奋性阿片类受体的拮抗剂如纳洛酮、纳曲酮可拮抗Gs蛋白偶联的振奋性效果。实际上，超低量的纳洛酮即可使吗啡在百日咳毒素诱导的痛觉过敏模型上发挥阵痛效果，只要使与μ阿片类受体偶联的Gs蛋白失偶联，进而与按捺性Gi蛋白偶联受体结合。上述数据支撑：阿片类双向调停体系导致NBS，且针对μ阿片类受体的药物可获得较好的医治效果，可是上述机制仍需进一步的临床实验。
另一个或许的机制包含继发于外源性阿片类药物的脑特异区域的改动。在颅脑中，来自脊髓的痛觉信号在原脑（延脑头端腹内侧和中脑导水管周围灰质）和高档皮层水平（扣带回和前额皮质）均遭到调停，大脑的上述区域能够经过下行按捺通路按捺苦楚感觉，它在脊髓水平中止有毒的信号。
延脑头端腹内侧亦能够激活在脊髓水平强化苦楚感觉的下行通路，在啮齿动物模型尚证明体系使用吗啡然后使用纳曲酮后可导致急性阿片类戒断症状和痛觉过敏。将利多卡因直接打针至延脑头端腹内侧可使痛觉过敏程度增强。上述效应或许是经过延脑头端腹内侧神经元的亚群（即on-cell）对痛觉神经元传递的影响得以完成。
中脑边际多巴胺通路（中脑腹侧被盖区和依核）参加奖赏行为、阿片类药物耐受及戒断。缓慢长时刻体系使用吗啡或许经过开释振奋性神经递质谷氨酸，进而挑选性诱导中脑腹侧被盖区TLR4介导的胶质细胞的活化，并使阿片类药物的效果增强。TLR4拮抗剂可下降吗啡诱导的依核的多巴胺排泄。
缓慢使用吗啡患者呈现疲倦感觉如兴趣缺失、痛觉过敏及奖赏通路的激活与中枢神经体系的炎症反响有关，因而NBS患者在药物加量的一起呈现痛觉程度添加。
NBS的医治
如上所述，知道到NBS实质上是因为使用镇痛药物引起的痛觉过敏综合征，且若医师-患者之间缺少有用的交流交流NBS将成为一个恶性循环。假如未意识到NBS的存在，继续使用镇痛药物或许导致苦楚加剧及镇痛药物剂量添加，可是添加镇痛药物剂量导致苦楚继续或加剧，住院时刻延伸，就诊次数添加。未意识到NBS的临床医师则经过添加阿片类药物的剂量以操控患者苦楚，可是却导致苦楚程度加剧。
NBS的确诊需求一个杰出的目标，因而医治NBS的重要起点是杰出的医患交流，此刻简单确诊NBS，患者充沛表达自己的志愿及主意，进而使医治完成最佳的效果。下降患者的反抗、祛除周围环境中与阿片类药物使用有关的相关头绪及必定的强化医治非常有用。
一. 药物
1. 脱毒医治
经过下降镇痛药物的剂量及完全的戒毒以操控NBS。Drossman等学者最近进行的一项研讨评价了NBS患者的临床和心思特征以及他们对脱毒医治的反响，研讨中共包含39名实施戒毒医治的NBS患者，办法如下：第一天将患者素常所用剂量的镇痛药物折算成吗啡，并经过静脉滴注吗啡或氢吗啡酮（均匀89.8 ± 66.9mg/天吗啡），可是该剂量以固定的份额逐步递减（15-30%/天）直到停用。
关于住院患者，上述戒毒进程继续7.3 ± 2.8天，关于门诊患者，则继续39.4 ± 21.4天，在医治苦楚的开端阶段或之前使用抗郁闷药物，静脉或口服苯二氮卓以缓解焦虑。当镇痛药物剂量减至半量左右时给予口服可乐定（0.1-0.4mg/天）以减轻戒断反响，并用于保持血压，假如患者存在便秘，则给予聚乙二醇口服。研讨者观察到59%患者遭到了鼓舞和支撑。
上述研讨中89.7%患者成功改掉了既往使用的阿片类药物，4个患者不再使用镇痛药物，改用曲马多。假如将腹痛程度减轻（腹痛视觉量表下降大于30%）作为初始研讨意图，则51.4%患者有临床反响，腹痛及其他部位的苦楚程度均减轻。
别的一个评价医治效果的办法是使用受试者状况，以受试前状况作为根底，若停用镇痛药物后，满意如下三个规范中的两个，则成为有用（1）腹痛视觉量表下降30%以上；（2）苦楚全体感觉缓解；（3）中度或显着的全身症状缓解（使用Likert七分评价体系进行鉴定）。
其间51.4%患者契合规范A，使用规范B评价时63.6%患者腹痛缓解，使用规范C时29.7%患者全身症状显着缓解，10.8%患者腹痛加剧，阿片类乱用低评分与戒毒成功相关，提示药物乱用是筛查进程的一个重要组成部分。
对36名患者进行为期3个月的随访，43.5%患者再次使用阿片类药物，至研讨完毕时上述数字添加到2/3。关于那些三个月时仍能免除镇痛药物的患者，他们的腹痛视觉评分比康复用药的患者低75%。改掉药物后从头使用药物比率较高提示，咱们应采纳愈加有用的办法以辨认阿片类乱用的风险程度，协助患者在不使用阿片类药物的前提下缓解苦楚。
一个26岁的NBS患者总结了14天住院期间的改掉多种镇痛药物及使用美沙酮、氯羟安靖、可乐定及度洛西汀的进程，三月后该患者苦楚消失。该病例提示在住院之前用长效阿片类药物的类似物代替阿片类药物，然后每天将药物剂量削减10-33%。
2. 抗郁闷药物
在戒断镇痛药物之前即应该开端使用抗郁闷药物，并应该长时刻使用。他们不仅对患者的全体状况有优点，部分药物对苦楚综合征也有必定的好处。三环类抗郁闷药仍然是首选，对IBS引起的苦楚有清晰的效果。可是，其副效果包含便秘及冷静，或许会下降患者的依从性。仲胺如脱甲丙咪嗪、去甲替林等因副效果小而发作的药物依靠性小，较小的剂量即可发挥镇痛效应。最近的研讨发现部分三环类药物如阿米替林可按捺TLR4、TLR2免疫相关通路，进而可医治缓慢内脏苦楚。
5羟色胺-去甲肾上腺素吸取按捺剂，包含度洛西汀、文拉法新、去甲文拉法新和米那普仑关于操控苦楚也有用，一起他们还有必定的精力医治效果。米那普仑是一种新式的5羟色胺肾上腺素能吸取受体按捺剂，可削弱痛觉过敏，其在动物模型上可医治曲马多导致的痛觉过敏。数项研讨标明度洛西汀可下降患者对阿片类药物的需求量。挑选性5羟色胺吸取按捺剂具有抗郁闷及抗焦虑效果，但能否有用缓解苦楚尚无结论.
3. 苯二氮卓类
中长效苯二氮卓类药物如劳拉西泮、氯硝西泮因具有抗焦虑特色，可时刻短用于镇痛药物戒断医治中。在戒断医治的初期，可让患者口服或静脉使用苯二氮卓类药物，戒断医治完毕后则不再用苯二氮卓类药物，避免引起药物依靠。
4. 可乐定
可乐定是医治NBS的首选药物之一，作为α2肾上腺素能受体拮抗剂，它具有抗焦虑特征，可缓解与阿片类戒断相关的症状如焦虑、肌肉苦楚及颤抖。一般说来，当镇痛药物的剂量减半时开端给予可乐定，一起它可用于保持血压。据报道可乐定有长效的镇痛及止泻效果。
5. 其他的精力类药物
内脏痛患者若对上述药物反响欠安，可测验其他抗精力药物如心情稳定剂或非典型抗精力药物。普加巴林，结构尚与加巴喷丁类似，可有用医治神经苦楚及纤维肌痛，二者均可经过下降谷氨酸能传输及炎症反响，进而削减术后苦楚患者阿片类药物用量。在最近的一项研讨中，普加巴林经过调理胰岛中谷氨酸的水平调理苦楚，提示对中枢神经体系效应的支撑。尽管没有NBS患者的临床实验，这些药物对其他疾病患者的效果机制使得他们成为医治阿片类药物导致的痛觉过敏的杰出挑选。
还有其他药物用于医治愈加剧复的苦楚。奎硫平是一种非典型抗精力药物，可效果于多种杂乱的神经递质，它对严峻肠易激综合征患者有杰出的医治效果，且可用于医治纤维肌痛患者的郁闷及苦楚，以及医治伴发的睡觉妨碍及焦虑，可是上述药物的副效果包含冷静、锥体外系反响、体重添加及代谢综合征，因而使用时需权衡利弊。
谷氨酸能受体拮抗剂如美金刚胺是一种N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）拮抗剂，对阿片类药物医治无效的其他类型的苦楚必定的效果。外周及中枢NMDA受体拮抗剂亦可用于改进不耐受阿片类药物的患者的苦楚。
二. 行为干涉
尽管心思干涉在NBS患者中的效果没有清晰，可是能够猜测若临床医师与患者树立满足杰出的联系，有利于脱毒进程顺利进行且可避免再次药物乱用。理性的行为医治及催眠经过介导迷走神经介导的副交感神经，发挥脑-肠轴的抗炎效果进而有用医治其他原因引起的内脏痛，它关于免疫介导的NBS患者的痛觉过敏特别有用。
关于因阿片类药物依靠正在进行脱毒医治的患者，药物医治联合心思干涉可经过下降海洛因用量及防备复发而改进预后。考虑到脱毒医治困难的NBS患者的临床特征，使用心思办法联合药物脱毒医治或许有必定的协助。
三. 改进便秘
一般说来，NBS患者的便秘医治准则应该与阿片类药物引起的便秘医治准则类似。纤维素、渗透性泻药聚乙二醇或最近刚同意可用于医治阿片类药物的处方药鲁比前列素，均可用于医治NBS患者便秘，依严峻程度挑选不同药物。可是，应避免在NBS患者使用含磷酸或镁的泻药，因其可引起电解质紊乱。
周围μ阿片类受体拮抗剂如爱维莫潘可用于医治NBS患者便秘，但有引起腹痛的或许性。假如便秘一起伴有餐后吐逆，需考虑胃轻瘫的或许性。需注意在阿片类药物戒断的急性阶段，可呈现腹泻，而不是便秘。
将来的研讨方向
充沛添加对NBS疾病的知道，将会充沛意识到该疾病的风险要素进而拟定适宜的医治计划。如上所述，μ阿片类受体拮抗剂可反转μ阿片类受体和G-s蛋白振奋受体的结合，并使其与按捺性Gi蛋白结合，提示上述药物或许能有用医治NBS。可是，上述假说尚没有在规划杰出的临床实验中得到验证。
一起，考虑到纳洛酮可反转镇痛效果，评价非体系吸收的μ受体拮抗剂如鲁比前列素是否具有相同的效果。肥大细胞稳定剂如抗炎药物酮替芬及其他效果于细小胶质细胞或星形胶质细胞的药物在将来或许有必定的远景。心思干涉如心思动机访谈技能和催眠需求进行必定的研讨，亦或许用于医治NBS患者。
总结
外源性阿片类药物在缓解中至重度苦楚的一起，有一系列的临床不良反响，不只是NBS。充沛意识到阿片类药物能够引起痛觉过敏，能够避免当患者苦楚程度加大时单纯添加药物剂量等不适宜的医治。将NBS与阿片类药物引起的不良反响差异开来具有必定的挑战性，首要的确诊关键是患者苦楚程度添加时，添加药物剂量时苦楚程度反而添加，导致恶性循环、就诊次数添加、镇痛药物剂量添加及住院次数添加。
NBS的首要医治包含镇痛药物戒断，并充沛考虑到患者的根底疾病。一个正式的戒断流程已在小规模人群中获得了必定成效。需经过中止使用阿片类药物及使用代替药物以拟定更好的针对NBS的医治办法，可是长时刻的心思医治关于避免患者复发亦是有必要的，以进步日子质量。
