多发性骨髓瘤（MM）是老练 B 细胞恶性疾病，曩昔 10 年里中位生计由 4 年增至 8 年，这与蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）和自体干细胞移植（ASCT）的运用有关。MM 新药不断涌现中，如 IMiD 泊马度胺，PI 爱扎佐米、卡非佐米和马锐佐米，组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他，抗 CD38 抗体如达雷木单抗、爱萨木单抗，以及抗信号淋巴细胞激活分子 7（SLAMF7）的埃罗妥珠单抗等。
MM 的克隆性浆细胞多局限于骨髓内，但有一部分患者会呈现髓外 MM（EMM），即骨髓外呈现克隆性浆细胞。EMM 的医治比较具有挑战性，法国的 Touzeau 教授在 BLOOD 杂志上发表文章，就 EMM 的界说、确诊和医治进行了讨论。
EMM 的临床类型
「髓外骨髓瘤」在文献中有不同的描绘：
1. 骨相关浆细胞瘤指影响中轴骨（肋骨、脊柱、颅骨、胸骨和骨盆）的肿块，由骨髓内恶性细胞损坏骨皮质后向外生长构成；
2. 继发于血行传达的髓外疾病，指软组织肿瘤源于浆细胞（PCs）滋润，一般为远离骨髓的解剖方位（多为肝、皮肝、中枢神经系统 (CNS)、胸腔、肾、淋巴结和胰腺），髓外传达可由创伤性操作（手术、导管置入）或是骨折促发；
3. 浆细胞白血病（PCL）具有侵袭性，界说为循环中存在 PCs（＞20% 或绝对值＞2×109/L），尽管能够以为 PCL 是 EMM 的特别方式，但实际上 PCL 是一种特别方式的 MM，不该归入 EMM；
4. 孤立性浆细胞瘤（SPs）的特征是部分克隆性 PC 滋润，短少全身肿瘤播散，骨髓中 PCs＜10%，骨骼查看正常，无 CRAB 症状；骨髓中克隆性 PCs ＜10% 为低骨髓滋润亚型，预后不良；放疗有较高的部分操控率，延伸无病生计。因为 SP 并不满意 MM 确诊规范，因而不归入 EMM 中。
那么什么是 EMM 呢？Weinstock 和 Ghobrial 博士提出 EMM 指真实的髓外疾病，不包含骨相关浆细胞瘤，首要是因为二者的生物学和预后特征显着不同。因而本文中 EMM 仅限于 MM 的髓外疾病，不包含骨相关浆细胞瘤、PCL 和 SPs。
EMM 生物学和临床特征
EMM 的特征（表 1）决议了 EMM 仅限于髓外疾病，不包含骨相关浆细胞瘤、PCL 和 SPs。EMM 的临床状况特别多样化，医治也特别具有挑战性，下面以病例为前言，论述 EMM 的异质性和医治准则。
表 1 EMM 的特征
特征
概述
界说
软组织浆细胞瘤或 PC 滋润，远离骨髓
发生率
新确诊患者中 6%~8%，复发/难治患者中 10%~30%
分子机制
CD44 high, CD56low, CXCR4/CXCL12，低氧，Ras、 P53 和 FAK 骤变
临床特征
症状与劳累器官相关，一般为肝、皮肤、CNS、胸腔、肾、淋巴结和胰腺
生物学特征
高 LDH, 贫血，血小板削减，高危基因，高危细胞遗传学（17p-）
形状学
不老练/浆母细胞样形状
分期
ET-CT 清晰有无髓外疾病，CNS EMM 可选用 MRI、脑脊液剖析（CSF）
预后
EMM 是新确诊 MM 独立不良预后要素，但很少有研讨剖析 EMM 的成果
病例 1 复发多发性骨髓瘤伴有中枢神经系统侵略
1. 临床通过
一名 51 岁女人 2004 年确诊 IgA-κ型 MM，体现为骨危害，骨髓查看证明 PCs 33%，ISS 评分低危，FISH 未发现不良预后体现（t(4;14)、 17p-和 t(14;16)）。一线医治给予 4 周期长春新碱-阿霉素-地塞米松（VAD）计划化疗，然后高剂量马法兰/ASCT，医治后取得完全缓解（CR），但 6 个月后疾病复发。
复发后承受硼替佐米-沙利度胺-地塞米松（VTD）计划医治，第 5 个周期时呈现进展性运动失调，MRI 显现枕区有一危害（3.6 cm×2 cm）以及 C2 到 T6 多发的髓质危害（图 1）。脑脊液剖析白细胞 30/mm3，80% 是克隆性 PCs。骨髓中 PCs＜5%，血和尿中未发现 M 蛋白，确诊为复发的 CNS EMM。
患者承受了雷那度胺-地塞米松（Len-Dex）计划化疗，一起头颅放疗联合鞘内打针甲氨喋呤、阿糖胞苷和氢化可的松，直到神经症状消失、MRI 和 CSF 康复正常。Len-Dex 化疗继续进行，但 12 个周期后再次 CNS 复发，一起中止了医治，患者 3 周后逝世。
图 1 MRI 图 A 中白色箭头示枕区危害，图 B 白色箭头示多发髓质危害
2. 病例谈论
CNS 劳累在 MM 中并不常见，预后极差，中位生计缺乏 6 个月，当 MM 患者呈现任何神经症状时都提示或许存在 CNS EMM，当然也存在其它或许如高钙血症、高粘血症、脊髓压榨、CNS 感染和外周神经病等。
MRI 是发现脑膜滋润的最灵敏查看手法，上述病例中 MRI 成果激烈提示 CNS EMM，则必需进行 CSF 查看，并选用细胞遗传学和流式细胞术办法进行 PCs 的克隆定性，FISH 办法剖析 CSF 中的 PCs 从技术上讲比较困难，CSF 剖析中还要包含蛋白查看，如免疫固定电泳和电泳办法检测有无 M 蛋白成分。细菌、病毒、真菌和寄生虫查看也应作为辨别确诊进行查看。
上述病例中 CSF 中发现 PCs 为克隆性而证清晰诊，一般 CNS EMM 确诊极具挑战性，例如 MRI 发现脑部危害而 CSF 查看又不能得出结论，则应进行手术活检，但是手术活检危险应根据患者年纪、PS 评分和医治的影响进行评价。假如存在特别的 CNS 劳累症状如颊麻痹综合征，即使 MRI 和 CSF 都无清晰成果也考虑确诊 CNS EMM。
尽管 CNS EMM 的医治十分扎手，上述病例经全身医治和 CNS 特异性医治也可取得继续的医治反响。全身医治中最抱负的是要归入能穿过血脑屏障（BBB）的药物。除大剂量糖皮质激素外，有研讨显现沙利度胺和雷那度胺能穿过非人类灵长类的 BBB，沙利度胺能穿过人类 BBB，泊马度胺能穿过鼠系模型的 BBB，近期有报导泊马度胺联合地塞米松能取得继续 CSF 缓解。
烷化剂如环磷酰胺或马法兰穿透 CSF 的效果很弱，其它传统化疗药物能穿过 BBB 的包含高剂量甲氨喋呤或阿糖胞苷，但对医治 MM 无效。除了全身医治外，CNS 放疗和鞘内打针医治也能改进医治反响的继续时间。总归引荐 CNS EMM 医治应当联合能穿过 BBB 的全身医治（以 IMiD-地塞米松为根底的医治）、CNS 放疗和鞘内注药医治。
病例 2 复发多发性骨髓瘤伴有胰腺侵略
1. 临床通过
一例 48 岁男性 2013 年确诊 IgG-κ 型 MM，体现为贫血和骨危害，预后剖析未见高危 FISH 反常，但 ISS 分期为 3 期，且 LDH 增高，确诊时 PET-CT 和 MRI 查看没有发现髓外疾病。承受 3 周期硼替佐米-雷那度胺-地塞米松诱导医治，高剂量马法兰/ASCT 强化医治，2 周期硼替佐米-雷那度胺-地塞米松稳固医治，雷那度胺保持医治。
完结一切医治后，取得了严厉的 CR（sCR），在第 10 个周期的保持医治中，患者呈现上腹部痛苦和吐逆，生化剖析显现脂肪酶增高，CT 查看见胰腺均质性增大。此刻没有任何显现多发性骨髓瘤复发的体现：血惯例正常、没有 CRAB 症状，骨髓没有反常浆细胞增生，没有 M 蛋白。
但存在血和尿游离轻链增高（250 mg/L 和 300 mg/24 h），证明了轻链逃逸（例如从排泄完好的免疫球蛋白到只排泄游离轻链），PET-CT（图 2）显现胰腺 SUV 值达 11，胰腺活检证明为克隆性 PCs 滋润。遗传和分子剖析未见 17p-、14q32 易位和 BRAF 骤变。患者承受泊马度胺-环磷酰胺-地塞米松医治，取得 CR，现在仍在医治中。
2. 病例谈论
上述病例描绘了 EMM 复发确实诊与医治，该患为高危危险 MM（ISS 3 期、LDH 增高），完结了诱导、强化、稳固医治后，进行保持医治。保持医治中呈现腹部症状，很难直接想到 MM 复发，但临床查看显现胰腺肿瘤，此刻应想到髓外疾病或许，并且存在轻链逃逸也证明了这一或许，轻链逃逸是 EMM 复发的特征，指南中引荐惯例尿 B-J 蛋白查看。
假如发现或许存在 EMM，下一步行 PET-CT 查看就十分有意义，Touzeau 教授地点医学中心引荐如下状况下应进行 PET-CT 查看：（1）临床置疑 EMM；（2）轻链逃逸；（3）非排泄型 MM 的分期和随访。假如或许应活检证明髓外疾病确实诊，髓外复发预后很差，总生计缺乏 6 个月。
图 2 PET-CT 显现胰腺吸取活性增加（箭头）
医治要考虑既往曾运用的化疗以及医治反响的继续时间，上述病例中给予患者含泊马度胺的三药医治，泊马度胺已证明在 EMM 复发中医治反响率～30%。但现在确实需求更新的医治手法来改进医治反响率和总生计，现在尚无单克隆抗体有用性的陈述。
Cs 的分子特征或许有助于辅导医治，MM 中罕见 BRAF 骤变，但 EMM 中比较常见，有报导选用 BRAF 抑制剂威罗非尼医治 BRAF 骤变 EMM 有用，因而 Touzeau 教授惯例查看一切 EMM 复发患者的 BRAF 骤变。当然也有人测验 MAPK 抑制剂医治 RAS/RAF 骤变的复发 MM，或是 CAR-T 医治复发 EMM。对软组织浆细胞瘤进行放疗也可改进部分疾病操控率并有止痛效果。
考虑
新确诊 MM 和复发 MM 中假如有 EMM 提示预后差，所以应加强对 EMM 的查看，尽管现在指南中引荐 X 线和 MRI 查看，但实际上 PET-CT 是有用发现髓外疾病的东西，许多专家已开端引荐 PET-CT 作为初始评价和医治评价的东西。
现在尚无针对 EMM 医治的前瞻性研讨，很难引荐特异的医治手法。专家们以为新确诊 EMM 为高危疾病，应进行强的医治干涉，因而 Touzeau 教授对新确诊的 EMM 患者给予三药诱导医治-ASCT 强化医治-三药稳固医治和保持医治（至少为雷那度胺）。也有专家以为高危患者应进行双次 ASCT。现在有临床试验正在评价单克隆抗体在一线强化医治中的效果。
对不适合 ASCT 的晚年 MM 患者，硼替佐米-马法兰-强的松（VMP）或接连的 Len-Dex 是现在最有用的一线规范医治，但这二个计划对 EMM 的医治效果尚不清楚。现在也有临床试验针对年青患者，评价 VMP±达雷木单抗或 Len-Dex±达雷木单抗的医治效果。
关于复发 MM，医治药物挑选上没有优选引荐，应考虑以往的医治和反响继续时间。激烈引荐活检证明 EMM 确诊，并且这有或许为靶向医治挑选供给根据。对 CNS EMM，引荐 CNS 放疗、鞘内注药和含 IMiD 的全身医治联合。其它新的分子靶向医治或免疫医治也显现了必定远景。
总的来说，EMM 是异质性疾病，应当活跃查看前期确诊，PET-CT 关于确诊和随访十分重要，未来临床试验要回答什么医治最合适。但现在来说 EMM 患者的医治成果很差，需求更有用的医治手法。
