大多数调查气道中性粒细胞增多和重度哮喘之间相关的最新研讨，在本质上都归于横断面研讨。在这些研讨中，相关患者的中性粒细胞增高程度多较低；并且，这种增高或许仅仅患者年纪、烟草烟雾露出影响，或其运用高剂量糖皮质激素医治哮喘时，所呈现的一种反响。
尽管有小部分患者或许会存在先天性免疫反响的反常，并或许导致其气道内中性粒细胞的增多；但这些中性粒细胞的活性，或许并不高于那些轻度哮喘患者气道内中性粒细胞的活性。运用小分子的IL-8受体拮抗剂、或CXCR2拮抗剂等，能够削减患者气道内中性粒细胞的增多，但这些新疗法的临床效果仍在研讨之中。
本文编译自近期的Curr Opin Pulm Med杂志，文章原作者为来自加拿大安大略省汉密尔顿市麦克马斯特大学医学系，及Firestone呼吸健康研讨所的Parameswaran Nair博士等。旨在评论气道中性粒细胞增多和重度哮喘之间的相关及其潜在的机制；并评价那些以下降气道内中性粒细胞数量或活性为方针的医治，关于哮喘操控的影响。
要害点
1、中性粒细胞性哮喘的辨认，依赖于气道内中性粒细胞正常值的界说，以及经谨慎证明的中性粒细胞增多的存在。
2、大部分有关“中性粒细胞性哮喘表型”的依据，均来自横断面研讨。而现在还没有可用的，有关这种表型稳定性的纵向研讨资料。
3、尽管在气道内中性粒细胞继续增多的患者中，有小部分患者或许存在先天性免疫功用反常，但大多数此类患者的中性粒细胞升高，或许是因为其存在感染、或运用了高剂量糖皮质激素来保持其哮喘操控，所引起。
4、很少有临床试验显现气道内的中性粒细胞增多，能够呈现有临床相关性的削减，因而，很难清晰气道内中性粒细胞增多，在哮喘病理学及其症状学中所起的效果。
小结
尽管横断面的研讨标明，在某些严峻哮喘患者的气道中，或许调查到中性粒细胞增多的现象，但这种现象是否是由激素医治引起，及其是否与哮喘的病理和严峻程度直接相关，现在仍不清楚。而抗CXCR2医治等新的医治办法，则为评论中性粒细胞增多对哮喘严峻程度的影响供给了时机。
导言
在不良反响最少的前提下，使哮喘患者的症状保持在操控情况，且能避免其急性加剧发生时所需的医治强度，是断定患者哮喘严峻程度的首要依据。
迄今为止，糖皮质激素仍是哮喘医治的柱石，其对大多数哮喘患者都有用，尽管其间有些人或许需求运用十分高的医治剂量。
现在，人们正越来越多地认识到，哮喘患者气道内的细胞有很大的异质性。其间，“嗜酸性粒细胞性哮喘”患者，关于糖皮质激素医治较为灵敏；而那些气道内无嗜酸性粒细胞，乃至或许代之表现为中性粒细胞增高的患者，选用糖皮质激素医治，其效果则或许不如前者那样好。
但是，究竟是嗜中性粒细胞增多自身，形成了相关患者关于糖皮质激素医治的相对不灵敏；仍是因为患者的嗜中性粒细胞集合机制，导致了其气道内嗜中性粒细胞的增多，迄今仍不清楚。
本总述将扼要评论“中性粒细胞性哮喘”的界说；或许促进患者气道内嗜中性粒细胞增多的一些机制；将嗜中性粒细胞与哮喘严峻程度联系起来的依据；以及最近一些专门用于削减气道内嗜中性粒细胞数目的新疗法等。因而，本文并非是针对哮喘和其他气道疾病患者嗜中性粒细胞生物学和动力学的全面评述。
中性粒细胞性哮喘的界说
术语“嗜中性粒细胞性哮喘”，通常是指患者痰液内嗜中性粒细胞计数反常的哮喘。但迄今为止，其并没有共同的界说。
因为本总述作者的试验室所断定的相关正常值如下：嗜中性粒细胞的百分比（%）均数为37.5，中位数为36.7，+2规范差（SD）值为77.7，90%百分位数为64.4；嗜中性粒细胞计数（104／ml）的均数为196.2，中位数为86.5，+2规范差为801.6，90%百分位数为486。
因而，本文将“嗜中性粒细胞性哮喘”界说为：患者痰液内的嗜中性粒细胞计数继续（至少有两次）大于65%，或大于500×104／ml（即大于90%百分位数法）的哮喘。
痰液细胞计数一般首选支气管粘膜或支气管肺泡灌洗（BAL）计数办法，但因为该办法还难以广泛展开，所以，有人已测验依据患者血液内嗜中性粒细胞计数，或其他从血液白细胞分类计数中所派生出的变量，来界说嗜中性粒细胞性哮喘。
但是，血液中正常的嗜酸性粒细胞计数，升高的嗜中性粒细胞计数，或增高的嗜中性粒细胞/淋巴细胞比值等方针，都不能很好地断定患者痰液内的嗜中性粒细胞有无增多。
气道中性粒细胞与哮喘严峻程度
最早将气道中性粒细胞与哮喘严峻程度联系起来的研讨，来自梅奥诊所一篇有关哮喘急性发生致死患者的陈述。该研讨发现，与那些无急性致死性事情发生的患者相比较，那些俄然死于哮喘急性发生的患者的气道粘膜下，中性粒细胞多于嗜酸性粒细胞。
但是，这种中性粒细胞增多，很或许是继发于患者哮喘急性发生的病毒感染；而非引起患者哮喘加剧的原因。此外，还有研讨显现，哮喘急性发生患者痰液中的中性粒细胞增多，研讨人员估测这种增多或许也是因为感染所形成的。
尔后，已有许多研讨别离选用不同的采样技能，对不同区域气道内中性粒细胞的数量进行了评价。这类研讨的规划具有以下一起的特征，即：①其都是横断面研讨，并依照哮喘的不同类别，对受试人群进行了分组研讨。②哮喘的严峻程度，首要是依据患者被招募入组时的糖皮质激素剂量而断定。③研讨没有选用客观的办法，来清晰患者在承受评价时是否现已存在感染等。
整体而言，上述这些研讨标明，与那些病况较轻的患者相比较，那些病况更重的哮喘患者的痰液、BAL液，或其支气管粘膜活检标本中，具有更多的嗜中性粒细胞数目，或更多的白细胞介素（IL）－8及其受体的基因或蛋白表达。
此外，这些研讨还显现，那些表现为继续性嗜中性粒细胞表型的患者，常存在先天性免疫功用反常，如核苷酸结合结构域和富含亮氨酸重复蛋白（NLRP3）炎性体，以及IL-1β表达的上调；巨噬细胞胞葬效果的受损；以及晚期糖基化终末产品的受体缺点等。并且也有研讨显现，这种免疫反常，还与患者的全身性炎症反响相关。
总归，上述研讨标明，那些表现为继续性嗜中性粒细胞哮喘表型的患者，的确是一类具有不同病理生理机制的集体。
行将宣布的美国国家心脏，肺和血液研讨所（NHLBI）哮喘临床研讨网络的最新陈述，以及相关研讨数据库的分外层次聚类剖析陈述等，或都将支撑上述的这一假定。此外，哮喘患者气道内中性粒细胞的增多，有或许与那些气道内存在中性粒细胞增多的非哮喘性缓慢阻塞性肺疾病（COPD）患者之间，有相似之处。
但下列稠浊要素，也使人们关于上述研讨成果的这种解说发生了一些质疑。这些要素包含：相关患者表型的不稳定性，相关呼吸道感染在其间的效果，以及糖皮质激素关于研讨成果的影响等。此外，相关患者中性粒细胞增多的程度较低，且常常被以为正优点在所陈述的正常值规划之内，也是这些研讨的局限性之一。
哮喘严峻程度，糖皮质激素，以及气道中性粒细胞之间的联系
横断面研讨规划的一个首要缺点就是，用来保持哮喘操控的糖皮质激素剂量，可混杂患者哮喘严峻程度的评价。关于这一点，能够经过清晰用于保持患者痰液内嗜酸性粒细胞份额小于3%时的糖皮质激素剂量，来证明。
有学者以为，当用于操控痰液内嗜酸性粒细胞百分比的糖皮质激素剂量添加时，患者痰液内中性粒细胞的百分比也会添加。为了对这一学说加以验证，在取得患者的知情赞同，以及圣约瑟夫汉密尔顿医院研讨道德委员会的同意后，本总述作者招募了三组（每组10例）患者，并对其进行了横断面研讨。
第一组为重症哮喘患者，除了吸入糖皮质激素之外，其还需求每日规则运用强的松医治（中位数剂量为12.5毫克），才干保持其痰液内嗜酸性粒细胞份额小于3%。
第二组为中度哮喘患者，其需求吸入高剂量的糖皮质激素（大于每日500毫克的氟替卡松等效剂量），以保持其痰液内嗜酸性粒细胞份额小于3%；
第三组轻度哮喘患者，每天只需吸入低剂量的糖皮质激素（小于500毫克的氟替卡松等效剂量），即可到达方针的嗜酸性粒细胞份额。
研讨者选用Percoll不连续梯度法，对受试者外周血内的中性粒细胞进行了别离。并采收集了其诱导痰标本。一起，选用以下两种办法对其间的中性粒细胞的活性进行了测验。即：经过二氢罗丹明试验，评价样本嗜中性粒细胞的氧化爆发；并经过流式细胞仪评价其（CD63+）和（CD66b+）颗粒蛋白质（granular proteins）的外表表达。
此外，研讨者还经过流式细胞仪，选用Annexin V符号的荧光探针，和吖啶橙染色及光学显微镜查看等办法，评价了受试者外周血内中性粒细胞的生机。
成果显现，当运用优化的糖皮质激素剂量，来操控患者痰液内的嗜酸性粒细胞份额时，那些每天服用强的松的患者，其血液和痰液内的中性粒细胞份额，均较选用低剂量糖皮质激素用量患者增高。
糖皮质激素可添加受试者中性粒细胞在其第24小时的存活率，估测此或许与激素可削减中性粒细胞的凋亡相关。但是，尽管这些患者痰液内的嗜中性粒细胞往往较其血液内的嗜中性粒细胞处于程度更高的激活情况，但这些细胞与那些别离自轻度哮喘患者和正常对照者的中性粒细胞相比较，其活性并未增高（图1）。
因而，“中性粒细胞表型”似乎是哮喘患者糖皮质激素用量的一种反响，而并不能反映实在的哮喘严峻程度。
事实上，由Cowan等进行的一项奇妙研讨，现已证明了吸入高剂量糖皮质激素，关于哮喘患者痰液内嗜中性粒细胞的影响。在该研讨中，94例稳定时哮喘患者承受了一种激素减量医治计划，以便诱导其发生轻度的哮喘未操控症状。
成果显现，当这些受试者呈现哮喘未操控症状时，没有一例患者被以为是归于中性粒细胞性哮喘；相反，其间67%的人呈现为嗜酸性粒细胞性哮喘表型。而当这些受试者康复了每天1000毫克剂量的氟替卡松医治时，其间有5%的患者改动成了中性粒细胞性哮喘表型。
而除了糖皮质激素的剂量以外，其他一些要素，如老龄，饮食，吸烟，大气污染物，间发的感染，或许还有气道微生态的改动等，都或许会影响患者气道内的中性粒细胞数目。
因而，在本总述作者的临床系列研讨中，哮喘患者在为期2年的时刻里，其间性粒细胞性哮喘表型的稳定性只要8%。
图1.显现在那些选用优化剂量的糖皮质激素医治，以保持其痰液内嗜酸性粒细胞份额低于3%的轻度，中度和重度哮喘患者中，其（a）痰液内嗜中性粒细胞的百分比；（b）经过二氢罗丹明试验评价出的痰液内嗜中性粒细胞的氧化爆发；（c）痰液内嗜中性粒细胞的CD63表达；以及（d）痰液内嗜中性粒细胞的CD 66B表达。对嗜中性粒细胞氧化爆发和外表颗粒蛋白表达的剖析，于运用甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸（formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine）对嗜中性粒细胞进行影响后开端施行。与轻度哮喘患者相比较，那些重度激素依赖性哮喘患者痰液内的嗜中性粒细胞百分比添加；但这些嗜中性粒细胞的活性，并不比轻度哮喘患者痰液内嗜中性粒细胞的活性更多。MFI=均匀荧光强度。
针对中性粒细胞的靶向医治
将中性粒细胞的效果与哮喘严峻程度联系起来的最有说服力的战略，是经过削减患者气道内中性粒细胞的数量，来调查其哮喘是否有临床方面的改进。但在现在，这一战略因为缺少有用且耐受性杰出的干涉办法（特别是针对中性粒细胞的集合和活化的医治办法），而受到了限制。
中性粒细胞的集合触及了多种的冗杂通路，其间不少通路触及了以下多种CXC趋化因子，如IL-8和成长调理致癌基因α（GRO-a）；介质，如白三烯；细胞因子和成长因子，如肿瘤坏死因子（TNF）-a，IL-6，和IL-17等。
而最近，针对上述这些分子的拮抗剂已在研制傍边。此外，非特异性的嗜中性粒细胞集合抑制剂，如大环内酯类抗生素和磷酸二酯酶抑制剂，也现已投入了临床运用；并且，最近已有临床试验对其在哮喘患者中的使用效果进行了评价。
尽管TNF-a显着参加了中性粒细胞的集合进程，并且针对TNF的单克隆抗体能够削减气道内中性粒细胞的增多，并能稍改进患者的气道高反响性，但其在许多新近研讨中的不良反响陈述，使之在将来不太或许被用于重症哮喘患者的医治。
另一个强力的中性粒细胞化学诱导物是白三烯B4（LTB4）。白三烯的组成进程，包含了LTB4的构成；并且，其间需求有5-脂肪氧合酶激活蛋白（FLAP）的参加，以便使白三烯组成途径中的相关酶得以活化。
最近，一项为期2周的安慰剂对照、穿插试验，评价了一个强力FLAP拮抗剂（GSK 2190915， 100毫克，每日一次），在14例中度至重度哮喘患者中的医治效果。
当选该研讨的患者存在痰中性粒细胞增多，即在两次查看中，痰中性粒细胞份额均不低于50%。研讨成果显现，尽管离体试验可见效果，但该项医治并不能下降受试者痰中性粒细胞数目，也没能改进其哮喘的操控情况。因而，这种医治办法能否成为一种有用的医治手法，仍有待调查。
尽管针对IL-6的疗法，如Toclizumab等，可有用用于全身性年少特发性关节炎的医治，但没有见其在重症哮喘患者中的使用的相关研讨。
已有依据试验模型的研讨显现，IL-17A在严峻哮喘的发病中具有核心效果。其在重症哮喘患者的诱导痰、和支气管活检标本中均显着增高；且或许导致了那些非嗜酸性粒细胞性或中性粒细胞性哮喘对激素医治的不灵敏。因而，最近发现的一种导致哮喘对激素医治不灵敏的病因-Th17通路，引起了研讨者们极大的爱好。
此外，IL-17A参加了哮喘发病机制的多个方面，其间包含了上皮细胞的结构改动、以及平滑肌的缩短等。
尽管已有多个研讨对一些针对IL 17A的单克隆抗体（如Secukinumab和Brodalumab等），在银屑病患者中的效果进行了评价；但现在只要一个研讨，评论了这类医治在哮喘患者中的效果。
在这项为期10周、触及300多例中度哮喘患者的研讨中，受试者别离承受了三种剂量的Brodalumab（皮下注射，每2周一次）或安慰剂医治。成果显现，从整体来看，该药对患者的哮喘操控情况，与安慰剂相比较没有显着的改进。
并且，非嗜酸性粒细胞哮喘（作者将其界说为：患者血液内嗜酸性粒细胞低于6%，或其呼出气一氧化氮分数低于25 ppb），也不能猜测患者对此类医治的反响。因而，抗IL-17医治，是否对气道内嗜中性粒细胞增多的哮喘患者有用，仍有待调查。
磷酸二酯酶抑制剂具有多种或许与严峻哮喘和COPD医治相关的药理效果。一项有关罗氟司特在中度COPD患者中医治使用的临床试验显现，与安慰剂组患者相比较，罗氟司特可使受试者痰液内中性粒细胞的绝对数削减50%；但其间性粒细胞的份额却不受影响。
这样的成果有些古怪，或许，其只不过是全血总细胞计数变异性大，且缺少可重复性；而血细胞分类计数，则具有更好可重复性的一种反映罢了。而这类药物关于杰出界说的支气管哮喘患者气道内中性粒细胞的影响，迄今没有见报导。
长时刻以来，人们共同估测大环内酯类抗生素具有“非特异性的抗炎效果”。也有观念以为醋竹桃霉素可经过其不知道的机制，而发生操控泼尼松用量的效果。
最近，一项为期8周、触及45例重症难治性哮喘患者的研讨显现，克拉霉素医治可削减这些受试者痰液内的IL-8水平及其间性粒细胞数量。克拉霉素的这种效果，在28例非嗜酸性粒细胞性哮喘患者中更为显着。并且，其这种效果还与受试者日子质量及哮喘症状评分的改进相关。这关于那些与环境影响物相关的哮喘患者而言，更是如此。
因而，上述这项十分重要的研讨标明，针对痰液内嗜中性粒细胞数量及其活性的医治，关于重症哮喘患者或许有重要意义。但值得注意的是，因为在这项研讨中，受试者的嗜中性粒细胞基线水平，或许会被某些人视为归于正常规划之内；并进而使人们关于该研讨成果的上述解说发生质疑。因而，克拉霉素上述效果的临床相关性，仍有待进一步证明。
另一项触及100多例重症哮喘患者的更大型的研讨，评价了为期6个月的阿奇霉素医治的效果。成果显现，尽管从整体来看，干涉医治并不能有用下降受试者的哮喘急性加剧发生；但与安慰剂医治相比较，那些被界说为“非嗜酸性粒细胞性哮喘”的受试者，具有更少的哮喘急性发生，和更好的日子质量。
在该研讨中，“非嗜酸性粒细胞性哮喘”首要依据患者血液内的嗜酸性粒细胞计数低于200 /毫升而界说，并据此估测患者的气道内以中性粒细胞为主。
因而，关于那些不依赖嗜酸性粒细胞的病理生理进程所驱动的哮喘患者而言，大环内酯类抗生素医治，或许会对此类患者带来临床获益。但这一定论还需求在界说更清晰的患者人群中，展开更大且更长时刻的研讨来加以证明。
半胱氨酸X半胱氨酸趋化因子受体CXCR1和CXCR2，是IL-8，GRO-a，以及上皮来历的嗜中性粒细胞激活肽-78等配体的受体，其也是很强的中性粒细胞化学诱导物。因而，CXCR1/2受体参加了引起中性粒细胞到炎症部位集合，并诱导其活化，存活，以及形成潜在安排损害的首要机制。
最近，有研讨评价了一种强效CXCR2拮抗剂-SCH527123的效果和安全性。在该研讨中，33例痰中性粒细胞数添加的重症哮喘患者被随机分组，并别离承受了为期4周的SCH527123（每日30毫克，口服；N=22），或安慰剂（n=12）医治。
一切当选患者均经过了特别的挑选，并契合以下规范，即：会被以为存在中性粒细胞反常，且这种反常不太或许是因为感染所引起。
研讨成果显现，SCH527123医治可使受试者痰中性粒细胞的百分比均匀削减36.3%，而相比之下，安慰剂组受试者的这一份额则添加了6.7%。
在研讨的第4周结束时，医治组受试者均匀的血液内嗜中性粒细胞绝对值削减了14%，但其在第五周内已康复。
研讨还显现，医治组患者具有较少的轻度急性加剧发生，并存在哮喘操控问卷评分改进的趋势。但受试者的1秒用力呼气量（FEV1），痰髓过氧化物酶水平，IL-8，或弹性蛋白酶等方针无显着改动。此外，2组受试者之间的整体不良反响率无显着差异。
因而，尽管该干涉医治在削减患者气道内中性粒细胞数目方面十分有用；但要显现其临床方面的效果，或许还需求更长研讨的时刻。
总归，现在的研讨成果标明，嗜中性粒细胞或许参加了那些非感染性哮喘患者的病理进程。对气道内中性粒细胞进行干涉的优点，或许体现在患者的气道粘液生成、日子质量，以及跟着时刻推移的FEV1下降方面的改进，而不是其急性加剧发生的削减。但这些定论，相同需求有更长时刻且更大规划的研讨来加以证明。
此外，选用髓过氧化物酶和弹性蛋白酶等小分子拮抗剂，直接对立中性粒细胞活性的研讨，将或许有助于进一步说明中性粒细胞在严峻哮喘患者中所起的效果。
定论
尽管横断面的研讨标明，在一些严峻哮喘患者的气道内，可调查到中性粒细胞增多的现象；并且，这些患者或许还存在着可促进其气道、或全身性中性粒细胞反响的先天性免疫功用反常；但是，上述现象或反常是否是患者承受糖皮质激素医治所带来的结果；或是患者气道微生态改动所发生的反响；再或许，其是否直接参加了哮喘的病理进程，并与患者的哮喘严峻程度相关，现在仍不清楚。
假如能依据患者痰液内中性粒细胞数目或其活性的继续升高，来断定出具有中性粒细胞性哮喘特色的人群，并在这些人群中展开恰当的研讨；那么，比如抗CXCR2疗法等在内的医治，将会为人们评论中性粒细胞对哮喘严峻程度的影响，供给时机。
最终，以下的这种或许性仍一向存在，那就是：中性粒细胞滋润，或许仅仅气道正常修正进程中，一个必不可少的组成部分。
因为大多数中性粒细胞性哮喘对糖皮质激素医治反响欠安，因而，在上述问题得到解决之前，对相关患者不额定选用糖皮质激素医治，似乎是合理的。此外，关于此类患者，还应评价其气道内中性粒细胞增多的原因；在或许的情况下，纠正其取得性的免疫功用缺点；并当令加用抗生素医治。
