2011年5月，《中华实验和临床感患病杂志（电子版）》、《我国肝脏病杂志（电子版）》、《Infection International（Electronic Edition）》编辑部安排国内部分专家评论并形成了《缓慢乙型肝炎联合抗病毒医治专家一致》，推进和标准了缓慢乙型肝炎（CHB）的联合抗病毒医治战略。跟着CHB联合医治临床依据的不断添加，联合医治的概念由抗病毒药物间的联合逐渐扩展到抗病毒药物与抗感染保肝药、抗病毒药物与免疫调节药物间的联合。依据此，编辑部再次安排专家对相关依据进行收拾剖析，形成了《缓慢乙型肝炎联合医治专家一致》。应该看到，尽管本一致的制定是依照循证医学准则，但很多联合医治的临床研讨尚在进行中，本一致现在尚不能彻底答复CHB联合医治中所能遇到的问题。跟着CHB联合医治临床实践的不断发展和依据的不断累积，专家委员会将对本一致进行当令的修订。
1 缓慢乙型肝炎联合抗病毒医治
1.1 缓慢乙型肝炎联合抗病毒医治的必要性 干扰素α（IFN-α）、核苷（酸）相似物（NUC）抗病毒单药医治是现在CHB的首要医治战略，且经抗病毒医治后CHB患者的远期预后获得了显着改进。但单药医治应对率较低（表1），大都患者需长时间用药，停药后保持应对率较低，长时间医治耐药变异率较高，约束了CHB患者单药医治的临床运用。在抗病毒单药医治根底上，为进一步优化CHB抗病毒医治应对，不同作用机制、耐药位点不堆叠的NUC药物之间、NUC药物与IFN-α间的联合抗病毒医治是重要的发展方向。前者首要是依据两种医治机制不同的药物联合运用或许进步抗病毒医治的作用，后者首要是运用耐药位点不堆叠的NUC之间协同医治不同的病毒群。
1.2缓慢乙型肝炎联合抗病毒医治的概念及类型 缓慢乙型肝炎联合抗病毒医治即运用两种或两种以上的药物进行CHB抗病毒医治的战略。国内外现已上市的惯例IFN-α、Peg-IFN、LAM、ADV、ETV、LdT、TDF、恩曲他滨（ETB）及其与TDF的合剂特鲁瓦达（truvada）等中的任何两种或两种以上药物一起或先后运用，都归于联合抗病毒医治的领域。依据现在有限的临床依据，联合抗病毒医治首要包括3品种型：初始联合（denovo combination therapy）、优化联合（optimized combination therapy）和抢救医治联合（rescue combination therapy）（图1）
表1 CHB患者单药抗病毒医治的应对状况
图1 缓慢乙型肝炎联合抗病毒医治的类型
1.3缓慢乙型肝炎联合抗病毒医治计划
1.3.1 缓慢乙型肝炎的NUC联合抗病毒医治
（1）NUC初始联合医治：现在，大都专家以为并非一切的CHB患者都应采纳初始联合医治的战略，但依据患者疾病发展程度和临床特色，对基线HBVDNA较高的患者、失代偿期肝硬化患者、HBV/HCV或HBV/HIV共感染者选用初始联合抗病毒医治的战略，己积累了丰厚的循证医学依据。
①习惯证：关于基线HBVDNA较高的患者（≥8log10仿制/ml）、失代偿期肝硬化患者，可引荐初始联合抗病毒医治的战略或挑选抗病毒作用强和耐药发作率低的NUC单药医治。多项研讨标明，高病毒载量的CHB患者运用LdT或LAM等单药医治时HBVDNA低于检测下限的比率较低且耐药变异发作率较高；而初始联合抗病毒医治可进步作用、下降耐药率。基线HBVDNA较高的患者应引荐初始联合医治或强效抗病毒药物（ETV或TDF）单药医治。己发展为失代偿期肝硬化的患者，需长时间运用NUC抗病毒医治，为下降耐药危险，引荐ETV、TDF单药医治或无穿插耐药的NUC联合医治战略。
②药物挑选：不同NUC药物的联合抗病毒医治，首要准则是挑选耐药位点不堆叠的药物进行联合医治。一项LdT、LAM及两者联合医治的Ⅱ期临床研讨标明，上述两种药物联合无助于进步HBVDNA按捺水平、HBeAg转化（或消失）率及下降HBV反跳发作率，因而不主张运用存在穿插耐药的NUC进行联合医治。依据这一准则，关于NUC之间的初始联合医治计划引荐以下药物组合：LAM+ADV或LdT+ADV。一项随机研讨比较了ETV单药医治与ETV联合TDF医治HBeAg（+）或HBeAg（-）CHB初治患者的作用和安全性，成果显现第96周时，两组初治患者抗病毒作用无显着差异，ETV+TDF联合医治与ETV单药医医治效无显着差异，但基线病毒载量≥108IU/ml（1IU/ml≈5.26仿制/ml，CobasAmplicor）的HBeAg（+）患者联合医治作用更佳。
（2）优化联合医治：多项研讨标明，CHB医治路线图战略在进步NUC单药医治应对欠安患者的抗病毒作用和下降耐药变异发作率方面具有必定作用。核苷（酸）相似物单药医治应对欠安患者应考虑联合医治。
①运用NUC单药医治的患者应在医治12周时进行点评，与基线水平比较血清HBVDNA下降小于2log10仿制/ml时断定为原发性医治失利，应改动医治计划，加用无穿插耐药或改用效能更强的药物。
②医治24周时再次检测血清HBVDNA水平，并依据作用分为彻底应对、部分应对或不充沛应对。
关于到达彻底病毒学应对（HBVDNA下降至检测水平以下）的患者，持续运用原药物医治，可延伸随访间隔时间至6个月1次。
关于部分病毒学应对（3log10仿制/ml＜HBVDNA＜4log10仿制/ml）的患者，应依据初始医治药物品种采纳不同处理战略：假如运用耐药变异发作率较高的药物（如LAM），应考虑加用另一种无穿插耐药的药物（如ADV或TDF），以防止耐药变异和病毒反跳的呈现；假如运用耐药变异发作率较低的药物（如ETV），应每3个月监测1次，并持续48周以上；假如运用耐药变异发作率较低但抗病毒作用亦较弱的药物（如ADV），应每3个月监测1次。假如在48周仍为部分病毒学应对或变为不充沛病毒学应对，则应改动医治计划，加用耐药位点不堆叠的NUC或IFN-α/Peg-IFN。假如48周时为彻底病毒学应对，则可持续原医治。
关于应对不充沛（HBVDNA≥4log10仿制/ml）的患者，应该考虑换药或加用与原药物无穿插耐药的药物，每3个月1次持续监测。超越48周后，可适当延伸监测间期，假如血清HBVDNA降至检测下限以下，监测间期可延伸至6个月。开始到达彻底应对后又转为应对不充沛者，在任何时候均可选用加药的战略。加药后随访监测的频率为每3个月1次。
（3）抢救联合医治：大大都承受NUC医治的CHB患者难以经过短期医治完成耐久应对，而需求承受长时间医治，这必将添加病毒耐药的危险。跟着上市NUC品种的添加，HBV耐药变异的复杂性也大大添加。对绝大大都NUC耐药者，尤其是失代偿期肝硬化患者，需及早进行抢救医治。一般病毒学打破先于生物化学打破，在生物化学打破前进行抢救医治可使患者免于发作肝炎突发、肝病恶化。为了下降多重耐药变异株发作的危险，加用无穿插耐药的第二种药物是医治的有用战略。其详细抢救医治计划引荐如下：①LAM耐药：加用ADV或TDF。
②ADV耐药：如存在rtN236T变异，加用LAM、ETV或LdT，或换用特鲁瓦达。如存在rtA181T/V变异，加ETV（TDF+ETV联用的安全性尚不清楚）或改用特鲁瓦达。
③LdT耐药：加用ADV或TDF（该联合医治的长时间安全性不断定）。
④ETV耐药：加用ADV或TDF（该联合医治的安全性尚不断定）。
⑤TDF耐药：现在尚无TDF耐药的材料。引荐在专业实验室进行基因型和表型耐药变异检测以断定其穿插耐药特征。理论上可加用ETV、LdT、LAM或ETB（该联合医治的安全性尚不断定）。
1.3.2缓慢乙型肝炎共感染者的联合抗病毒医治 因为传达途径相似，我国一般人群的HBV感染盛行率依然高达7.18%，因而，HBV与丙型肝炎病毒（HCV）、人免疫缺点病毒（HIV）的共感染（coinfection）也非常常见。HBV/HCV、HBV/HIV共感染的患者，依据其疾病的详细特色，可选用不同的联合抗病毒医治战略。
（1）HBV/HCV共感染的医治：约10%～20%的CHB患者存在HCV共感染。HBV与HCV共感染可添加患者重症肝病、肝硬化、肝功能失代偿与肝细胞癌的发作率。共感染的两种病毒之间存在相互作用，多表现为HCV感染对HBV的按捺作用。此类共感染者的医治，要归纳患者HBVDNA载量、HCVRNA载量以及ALT状况，采纳不同医治计划（表2）。共感染者假如仅进行抗HCV医治，在有用按捺HCV后，可免除HCV对HBV的按捺作用，表现为HBV的活化或病况加剧，在医治中应监测此类患者HBVDNA载量以及HBV病毒学标志物的改动。
表2 HBV/HIV共感染的医治共感染者抗病毒医治准则
（2）HBV/HIV共感染的医治：约6%～13%的HIV感染者可有HBV共感染。HIV共感染可添加HBV感染者HBVDNA载量，下降自发性HBeAg血清学转化率，加剧肝脏病变并添加患者肝脏疾病相关病死率。HBV/HIV共感染者抗HBV医治计划的建立需求结合患者高效抗逆转录病毒疗法（HAART）医治状况。如患者需一起抗HBV与表2HBV/HCV共感染者抗病毒医治准则注：a应防止IFN-α与LdT的联合医治计划HIV医治，则可在其HAART医治计划中统筹抗HBV药物，可挑选TDF联合LAM的计划或特鲁瓦达的医治计划；如患者HAART医治计划中仅包括LAM这一种抗HBV药物，应留意监测患者HBV耐药状况并及时调整医治计划。如患者暂时不需HAART医治，则其抗HBV医治可挑选ADV、LdT与IFN-α；因为LAM、TDF、ETV单药医治有导致HIV耐药的危险，故不主张选用LAM、TDF和ETV医治。
2 抗感染保肝药在缓慢乙型肝炎联合医治中的运用
抗感染保肝类药物在我国缓慢乙型肝炎医治中的运用有着悠长前史。在抗病毒药物呈现曾经，其在缓慢乙型肝炎医治中发挥了重要作用。现在，首要的抗感染保肝药物有甘草酸类、水飞蓟类、五味子制剂及其衍生物、化学合成的单体化合物双环醇、细胞膜保护剂及抗氧化剂等。近年依据标明抗病毒医治联合抗感染保肝药或许为缓慢乙型肝炎医治方向之一。
2.1 双环醇在缓慢乙型肝炎联合医治中的运用 一项多中心、随机、对照临床实验，比较了双环醇片联合阿德福韦酯医治缓慢乙型肝炎的作用与单用阿德福韦酯医治有无差异。该研讨共挑选250例缓慢乙型肝炎患者随机分两组承受医治（实验组125例，每日口服阿德福韦酯10mg，一起每日口服双环醇片75mg；对照组125例，每日仅给予口服阿德福韦酯10mg），两组均接连用药48周。调查医治前后血清氨基转移酶水平、HBV病毒学标志物及肝安排学方面的改动。成果显现医治48周后，实验组和对照组患者的HBVDNA低于检出下限的比率、HBeAg阴转率和HBeAg血清学转化率别离为34.4% vs 31.7%、29.5% vs 25.8%和20.5% vs 18.3%（实验组vs对照组），差异无统计学含义（P＞0.05）；血清ALT、AST均显着下降，其下降起伏别离为（123.1±25.6）U/L vs （100.1±30.6）U/L、（95.5±23.6）U/L vs （85.0±27.5）U/L（实验组vs对照组），且实验组更为显着（P＜0.01）；血清ALT和AST复常率别离为78.7% vs 60%和68.7% vs 54.2%（实验组vs对照组，P＜0.01）。医治完毕后，两组患者炎症坏死评分均显着下降，其下降起伏别离为（3.8±2.9） vs （2.4±2.3）（实验组vs对照组），且实验组更为显着（P＜0.05）。两组均未发作与研讨药物相关的不良事情。因而，能够以为阿德福韦酯与双环醇联合运用医治缓慢乙型肝炎在改进肝功能及肝安排学方面作用优于单用阿德福韦酯，且不影响抗病毒医治作用、安全性杰出。
依据以上研讨，专家主张双环醇联合阿德福韦酯医治缓慢乙型肝炎不只能够按捺HBV仿制，并且能够改进肝功能及肝脏安排学评分。但关于上述两种药物联合医治的习惯证、阶段、作用点评目标、长时间随访成果等需求进一步清晰。
2.2 其他保肝抗炎类药物在缓慢乙型肝炎联合医治中的运用 国内学者经过荟萃剖析点评甘草酸类药物对缓慢乙型肝炎的作用，成果显现甘草酸类药物医治缓慢乙型肝炎具有改进症状和体征、促进肝功能康复的作用；但因为所归入实验的方法学循证医学依据等级遍及较低，上述成果需求求规划谨慎、方法学质量较高的随机对照实验进一步验证。
现在已宣布的数项用以点评水飞蓟类药物联合干扰素α医治乙型肝炎作用的单中心、小样本随机对照实验成果提示，联合医治组的肝功能康复显着优于单用干扰素α医治组。
其他保肝抗感染药物在缓慢乙型肝炎医治中的运用价值，现在没有检索到已宣布的相关论著，还需求规划杰出的临床实验进一步清晰。
3 免疫调节剂在缓慢乙型肝炎医治中的运用
HBV感染的终究操控需求免疫系统来发挥作用，但现有抗病毒药物尚不能充沛有用地重建机体的抗HBV免疫。临床上在抗病毒药物的根底上联合IFN-α、胸腺素α-1（thymosinα-1，Tα-1）、胸腺五肽或白细胞介素制剂等免疫调节剂，经过免疫调节作用来添加抗病毒作用。
3.1 IFN-α在缓慢乙型肝炎联合医治中的运用 独自运用一般IFN-α医治CHB的有用率依然较低：荟萃剖析标明，HBeAg（+）CHB患者经一般IFN-α医治4～6个月后，HBVDNA低于检测下限的比率、HBeAg转阴率和HBsAg转阴率别离为37%、33%和7.8%；世界多中心随机对照临床实验显现，HBeAg（+）CHB患者（其间87%为亚裔）经Peg-IFN-α2a医治48周，停药随访24周时HBeAg血清学转化率为32%。IFN-α联合NUC关于进步HBVDNA低于检测下限的比率和HBeAg血清学转化率、下降NUC耐药变异发作率有必定作用，并在多项IFN联合NUC医治CHB临床实验中得到证明。但现有数据均非来自规划杰出的随机对照研讨（RCT），故需求进一步研讨以清晰其临床含义。
3.1.1 IFN-α联合NUC医治人群的挑选 IFN-α单药医治应对欠安患者需考虑加用NUC联合医治。有多项研讨标明HBeAg、HBsAg、HBVDNA在医治前期的定量检测成果或较医治基线的下降起伏可用来猜测IFN-α的长时间作用。因而，可依据医治24周时的HBeAg、HBsAg和HBVDNA水平，当IFN-α单药医治无应对或应对欠安时，能够考虑联合其他NUC医治：
（1）HBeAg（+）CHB患者经IFN-α医治24周时，如HBVDNA≥5log10仿制/ml，且HBeAg效价≥100PEIU/ml或HBsAg定量≥20000IU/ml，主张联合NUC医治。
（2）HBeAg（-）患者经IFN-α医治24周时，如HBVDNA≥5log10仿制/ml，且HBsAg定量下降≤1log10IU/ml，主张联合NUC医治。
经上述联合医治24周后，再依据患者的HBVDNA、HBeAg及HBsAg水平的动态改动状况，决议下一步医治战略。
相同，核苷（酸）相似物单药医治应对欠安的CHB患者可考虑加用IFN-α联合医治，能够进步NUC单药医治应对欠安患者的抗病毒作用和下降耐药变异发作率。联合医治24周后，依据患者的HBVDNA、HBeAg及HBsAg水平的动态改动状况，决议下一步医治战略。假如HBVDNA下降至检测水平以下且呈现HBeAg血清学转化或HBsAg消失，能够考虑停用NUC持续IFN-α医治至72周；假如HBVDNA下降至检测水平以下，但HBeAg和（或）HBsAg水平下降不显着，可考虑停用IFN-α，持续NUC长时间医治。
3.1.2 IFN-α联合NUC的医治计划
（I）IFN-α联合拉米夫定医治CHB：Peg-IFN-α2b单药医治4周后再联合LAM医治HBeAg（+）CHB患者52周，停药后随访24周时HBeAg血清学转化率为36%。提示IFN-α联合NUC医治CHB的作用有所进步。运用LAM3个月后联合运用Peg-IFN-α2b9个月（两药合用3个月后停用拉米夫定）医治HBeAg阴性的CHB患者，医治完毕时72.2%的患者血清ALT复常，无患者呈现病毒学打破。LAM单药医治组25%患者血清ALT复常，25%患者呈现病毒性打破。运用Peg-IFN-α2a和LAM联合医治HBeAg阳性的CHB患者，医治48周时HBsAg血清学转化率为8%，延伸阶段至96周时HBsAg血清学转化率达30%。研讨标明，814例HBeAg阳性的CHB患者别离运用Peg-IFN-α2a+安慰剂、Peg-IFN-α2a+LAM、LAM医治48周，随访24周时，Peg-IFN-α2a+安慰剂、Peg-IFN-α2a+LAM组的HBeAg血清学转化率（别离为32%和27%）均高于LAM医治组（19%），HBVDNA≤104仿制/ml的比率（别离为32%和34%）均高于LAM组（22%），Peg-IFN-α2a+安慰剂和Peg-IFN-α2a+LAM组共有6例患者发作HBsAg血清学转化，而LAM组为0。医治48周时LAM组中27%的患者检测到YMDD变异，Peg-IFN-α2a+LAM组4%患者检测到YMDD变异，低于LAM组。
（2）IFN-α联合阿德福韦酯医治CHB：研讨显现一般IFN-α2b5MU和ADV联合医治HBeAg（+）CHB患者48周后，联合医治组与IFN-α2b单药医治组的HBVDNA低于检测下限的比率、HBeAg血清学转化率及HBsAg血清学转化率别离为86%和50%、50%和36%、14%和0%。运用Peg-IFN-α2b联合ADV医治CHB能够显着下降血清HBVDNA水平及血清HBsAg的滴度，医治前后肝活检的成果显现肝内cccDNA的水平也显着下降。运用Peg-IFN-α2a、Peg-IFN-α2a+ADV、ADV医治120例HBeAg阳性的我国患者，成果显现医治48周时Peg-IFN-α2a组和联合医治组HBeAg消失率别离为44.7%和54.3%，HBeAg血清学转化率为44.7%和51.4%，显着高于ADV组的22.5%和17.5%，联合医治组HBVDNA下降大于3log10的比率（80%）显着高于Peg-IFN-α2a组（44.7%）和ADV组（52.5%）。研讨标明运用Peg-IFN-α2a和ADV联合医治CHB患者，48周时HBsAg消失率为17%，随访至96周时HBsAg消失率为22%。运用Peg-IFN-α2a和ADV联合医治HBeAg阳性的CHB患者，医治48周时HBsAg血清学转化率为4%，延伸阶段至96周时HBsAg血清学转化率达24%，均优于单药医治。
（3）IFN-α联合替比夫定医治CHB：有必要指出的是，Peg-IFN联合LdT可添加CHB患者周围神经病变的发病危险，因而应防止两药联合运用。
（4）IFN-α联合恩替卡韦医治CHB：现在国内外尚无规划谨慎的IFN-α联合ETV医治CHB的随机、对照研讨报导。但鉴于IFN-α与ETV抗HBV机制上存在互补，且IFN-α与LAM或ADV联合医治已开始显现其优越性，专家主张对运用ETV医治的CHB患者，可考虑测验联合IFN-α医治以进步作用。进一步研讨需规划大样本、多中心、随机、对照研讨以清晰ETV联合IFN-α的医治获益。
3.2 Tα-1在缓慢乙型肝炎联合医治中的运用 现有其他免疫调节剂联合抗病毒药物医治CHB的循证医学依据尚不充沛，现己报导的免疫调节剂联合抗病毒药物的研讨首要为Tα-1。根底研讨标明，CHB患者体内存在Th1/Th2失衡，而Tα-1可增强Th1细胞应对，并按捺Th2细胞因子发作，然后有助于CHB患者体内HBV的铲除。研讨标明在IFN根底上联合Tα-1可显着添加CHB患者体内Th1细胞因子发作，并按捺IFN诱导的Th2细胞因子发作。因而，Tα-1与抗病毒药物在医治CHB的机制上存在互补；别的，长时间临床实践己证明Tα-1有着杰出的安全性；这为Tα-1与抗病毒药物联合运用于CHB患者抗病毒医治奠定了根底。
Tα-1联合lFN医治CHB患者已有部分研讨报导。一项比较一般IFN联合Tα-1与单用IFN的双盲、随机、安慰剂对照研讨。研讨成果标明，联合医治组患者HBeAg血清学阴转率显着高于一般IFN单药医治组。对IFN联合Tα-1医治HBeAg（+）CHB的临床研讨进行了荟萃剖析，该研讨共归入7项随机对照研讨，算计535例患者。成果标明，与单用IFN医治组比较，联合Tα-1医治组在医治完毕时与随访完毕时HBVDNA低于检测下限的比率、ALT复常率、HBeAg转阴率与HBeAg血清学转化率均优与单药医治组；在随访完毕时，联合医治组HBsAg阴转率高于单药医治组；联合医治组患者不良反应无显着添加。
Tα-1联合NUC医治CHB的研讨首要见于LAM与ADV。一项比较LAM+Tα-1与单用LAM医治HBeAg（+）CHB的荟萃剖析共归入8项研讨，总计583例患者。成果标明联合医治组在ALT复常率、病毒学应对率与HBeAg血清学转化率等目标上均优于单用LAM医治组。
Tα-1与抗病毒药物在医治CHB的机制上存在互补，开始研讨标明联合医治可添加抗病毒作用，且具有杰出的安全性，但需求大样本、多中心、随机、对照研讨以清晰Tα-1在缓慢乙型肝炎联合抗病毒医治中的位置。其他免疫调节剂在CHB联合抗病毒医治中的运用需求进一步研讨支撑。
